伊莱利利诉专利复审委专利行政诉讼一审判决
作者： 来源：北京市第一中级人民法院 日期：2006-3-28 17:17:47
行 政 判 决 书
（2005）一中行初字第602号
原告伊莱利利公司（ELILILLY AND COMPANY）,住所地美国IN46285印第安那波利斯利利集团中心。
法定代表人韦劳伦（Lawrence T. Welch），专利总顾问助理。
委托代理人邰红，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
委托代理人吴玉和，中国专利代理（香港）有限公司专利代理人。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会，住所地北京市海淀区北四环西路9号银谷大厦10－12层。
法定代表人廖涛，副主任。
委托代理人李人久，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会化学申诉处复审员。
委托代理人程强，中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会行政诉讼处复审员。
第三人江苏恒瑞医药股份有限公司，住所地江苏省连云港市经济技术开发区黄河路38号。
法定代表人孙飘扬，董事长。
委托代理人程伟，北京纪凯知识产权代理有限公司专利代理人。
委托代理人孙兰，女，汉族，1961年12月10日出生，江苏恒瑞医药股份有限公司驻京办事处职员，住北京市海淀区西三旗育新花园53楼2门602号。
原告伊莱利利公司不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）于2005年2月25日作出的第6874号无效宣告请求审查决定（简称第6874号决定），于法定期限内向本院提起行政诉讼。本院于2005年6月21日受理后，依法组成合议庭，并通知江苏恒瑞医药股份有限公司（简称恒瑞公司）作为本案第三人参加诉讼，于2005年11月22日公开开庭进行了审理。原告伊莱利利公司的委托代理人邰红、吴玉和，被告专利复审委员会的委托代理人李人久、程强，第三人恒瑞公司的委托代理人程伟、孙兰到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
第6874号决定系专利复审委员会针对恒瑞公司就伊莱利利公司所拥有的93117097.4号发明专利（简称本专利）所提出的无效宣告请求而作出的。专利复审委员会在该决定中认定：一、证据1是否可以作为对比文件使用。1、证据1和反证6的技术内容均属与本发明技术领域密切相关的技术领域，研究骨质疏松的本领域技术人员能够容易地检索到证据1。2、反证1和反证4中的证人没有出庭作证，反证5中的证人属于伊莱利利公司的雇员；反证11的公开日在本专利的优先权日之前，其不能作为本专利的现有技术；反证7～10是伊莱利利公司在口头审理之后提交的，并且没有提交中文译文，对反证7～10不予考虑；此外，反证7～10并没有表明证据1给出的信息是完全错误的。没有任何证据表明在证据1的实验中给药组是独立于对照组来进行实验的，相反，作为药理学领域的普通技术人员的常识是不应当把对照组与给药组分别独立地进行实验。3、证据1的统计学方法可能不是最好的，但并不足以使本领域技术人员不相信证据1给出的教导。因此，对于伊莱利利公司通过反证1～5和反证12～15认为证据1因统计学方法错误而导致该证据不能作为本专利对比文件的观点不予支持。4、反证6记载的内容并不能否定证据1的实验结果，也不足以使本领域技术人员不相信证据1给出的教导。二、将证据1公开的内容与权利要求1要求保护的技术方案相比，证据1的作用对象为“大鼠”，而权利要求1所限定的作用对象为“人类”，即权利要求1要求保护的发明与证据1公开的发明之间存在区别技术特征，导致权利要求1要求保护的技术方案与证据1所公开的技术方案存在实质不同，因此权利要求1符合《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第二款关于新颖性的规定。权利要求2～8均是用途权利要求，其所限定的作用对象均为“人类”，基于上述同样的理由，这些权利要求要求保护的发明与证据1公开的发明之间存在区别技术特征，其与证据1所公开的技术方案均属于不同的技术方案，因此，权利要求2～8符合专利法第二十二条第二款关于新颖性的规定。三、关于创造性的无效理由。没有任何证据表明所有雌激素拮抗剂均具有相同的毒副作用，也没有证据表明在现有技术中雷洛昔芬的毒副作用与他莫昔芬的毒副作用是一致的。虽然本专利发现了雷洛昔芬没有表现出他莫昔芬引起的对上皮和嗜伊红血球增多等毒副作用的效果，但并没有证据表明现有技术存在雷洛昔芬具有对上皮和嗜伊红血球增多等毒副作用的技术偏见。在证据1教导了雷洛昔芬能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症的基础上，将雷洛昔芬用于制备预防和治疗人类骨质疏松症的药物对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。权利要求2～3是权利要求1的从属权利要求，其附加技术特征均被证据1所公开，在权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2～3也同样不具有创造性。权利要求4要求保护“雷洛昔芬或其可药用盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途”，所属技术领域的技术人员在证据1的基础上能够显而易见地获得权利要求4要求保护的技术方案，因此权利要求4不具有创造性。权利要求5是权利要求4的从属权利要求，其把权利要求4中所述的“雷洛昔芬可药用盐”限定为“雷洛昔芬盐酸盐”，该技术特征已经在证据1中所公开，在权利要求4不具有创造性的情况下，权利要求5也同样不具有创造性。权利要求6～8引用权利要求1～5，以具体的剂量范围作为附加技术特征对所引用的权利要求作进一步的限定，这些剂量范围均属于常规的剂量范围，在权利要求1～5不具有创造性的情况下，权利要求6～8也不具有创造性。据此，专利复审委员会作出第6874号决定，宣告本专利无效。
第6874号决定作出后，原告伊莱利利公司不服，向本院提起行政诉讼，其诉称：一、第6874号决定证据不足。1、专利复审委员会错误地认定证据1教导了雷洛昔芬“能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症”并据此否定权利要求1的创造性。在证据1的“讨论”部分的第二段记载了“雌激素能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症……”。而雷洛昔芬在结构和生物活性方面与雌激素不同。在证据1中，用受试物质进行的治疗是与卵巢切除术同时开始的。结果在该试验中，在开始治疗之前卵巢切除的大鼠没有时间发展成卵巢切除术后诱导的“骨质疏松症”。因此，专利复审委员会对于证据1教导的总结（逆转骨质疏松症）不在科学的可能性范围内。2、专利复审委员会错误地认定证据1教导了雷洛昔芬延迟灰分密度下降以及诱导对于卵巢切除大鼠的骨密度的正性雌激素作用。证据1的附图3给出的教导是，接受雷洛昔芬的退休育种卵巢切除的大鼠的整个股骨灰分密度似乎比接受安慰剂的卵巢切除的大鼠稍微大一些，但是显著小于完整大鼠的整个股骨灰分密度。因此，附图3表明雷洛昔芬对所述整个股骨灰分密度产生的影响是极为有限的。即使假定证据1教导了雷洛昔芬对于退休育种卵巢切除的大鼠的整个股骨灰分密度具有一定影响，由于证据1中既没有区分皮质骨与小梁骨，也没有区分骨重建与骨生长的骨密度改变的测定，使得本领域技术人员怀疑其报道的整个股骨“灰分密度”变化的性质以及这种变化的相关性或显著性。专利复审委员会声称“证据1中有可以最大程度地消除该试验误差的对照试验”，但没有证据支持。伊莱利利公司提交了代理人争辩书、专家宣誓书以及在口头审理时接受质证的专家的证言，指出证据1中采用的统计学方法不能可靠地将报告假阳性的可能性减至最小。因此，专利复审委员会在第6874号决定中认定事实和适用法律方面均存在错误。3、专利复审委员会对本发明区别特征的认定是错误的，将错误认定的区别特征适用于判断权利要求相对于证据1是否有创造性时，显然会得出错误的结论。4、对现有技术所解决的技术问题的错误确定。本发明所要解决的问题不仅是简单地发现能够治疗人类中骨质疏松症的化合物。相反，解决该问题需要鉴定出这些化合物在人类长期应用中不会产生不良副作用，例如所观察到的HRT、他莫昔芬以及已用于进行治疗骨质疏松症研究的几种其它“抗雌激素剂”的副作用。证据1附图2中的数据暗示了雷洛昔芬对大鼠子宫具有刺激作用，刺激水平与他莫昔芬相差不大，故使用雷洛昔芬有子宫安全性问题，将其用作骨质疏松症的治疗是不适当的。但是，在证据1中没有认识并解决上述问题。二、第6874号决定适用法律、法规错误。1、专利复审委员会错误地否定反证6为最接近的现有技术，而将反证6与证据1一同考虑，其忽视了在提交本专利申请时，现有技术之间存在矛盾的事实。专利复审委员会关于“只有在反证6的证明力大于证据1的情况下，本领域的技术人员才会对证据1的教导不予考虑”的认定是不恰当的。即使伊莱利利公司“没有提供证据”证明为什么技术人员会相信反证6而不是证据1，但专利复审委员会采信一份证据而不考虑与之相反的另一份证据，在法律上是错误的。而且，将证据1与反证6的试验相比，在治疗骨质疏松症的效力方面反证6更令人信服。2、专利复审委员会没有确认或描述理论上的“本领域技术人员”，其对“本领域技术人员”水平的认识是错误的。3、本专利的发明人发现雷洛昔芬的新的特性(治疗骨质疏松方面的效力和安全性)克服了技术偏见(如证据1的启示，即雷洛昔芬对子宫有害)，并且解决了这个技术问题。雷洛昔芬是迄今为止唯一一个在临床上使用的治疗骨质疏松的抗雌激素化合物。而且，它取得了极大的商业成功并被恒瑞公司所仿制。三、有关程序问题。1、专利复审委员会否定反证6，采信证据1，实质上将举证责任转移到伊莱利利公司是错误的。2、专利复审委员会既没有提供不考虑亨利•布莱恩特博士证言的法律依据，也没有解释为什么脱离了中华人民共和国国家知识产权局（简称国家知识产权局）接受伊莱利利公司雇员提供的证据的实际情况。专利复审委员会忽视了以下的事实，(1)Graham Russell的声明是基于科学文献的，这些科学文献(文献A至E)是在本专利申请日之前公开的，并作为该声明的附件；(2)这些证言早已是国家知识产权局文档资料的一部分并已被确认和接受。因此，这些声明在无效程序中不能被认为是“新的”证据。且恒瑞公司也未提供任何与之相抵触的证据，反证1～4的作者没有参加口头审理以及反证5的作者是伊莱利利公司的雇员不能影响反证1～5的效力。 综上所述，专利复审委员会作出的第6874号决定事实认定错误，法律适用不当，违反法定程序，请求人民法院撤销第6874号决定，并责令专利复审委员会重新作出无效宣告请求审查决定。
被告专利复审委员会在书面答辩中坚持其在第6874号决定中阐述的意见，认为第6874号决定认定事实清楚，适用法律法规正确，审理程序合法，请求人民法院维持该决定。
第三人恒瑞公司未提交书面意见陈述，其在庭审过程中认为专利复审委员会作出的第6874号决定完全正确，请求法院予以维持。
本院经审理查明：
本案涉及中华人民共和国国家知识产权局于2000年7月26日授权公告、专利号为93117097.4、名称为“苯并噻吩衍生物抑止人类骨损失的用途”的发明专利（即本专利），其申请日是1993年7月28日，优先权日为1992年7月28日，专利权人为伊莱利利公司。其授权公告的权利要求如下：
“1、下式（I）化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防人类骨质疏松症的药物中的用途：
式中
ｎ为０，１或２；
Ｒ和Ｒ1分别独立地为氢、羟基、Ｃ1-Ｃ6烷氧基、Ｃ1-Ｃ6酰氧基、Ｃ1-Ｃ6烷氧基-Ｃ2-Ｃ6酰氧基、Ｒ3取代的芳氧基、Ｒ3取代的芳酰基氧基、Ｒ4取代的羰氧基、氯或溴；
Ｒ2为选自吡咯烷子基、哌啶子基或六亚甲基亚氨基的杂环；
Ｒ3为Ｃ1-Ｃ3烷基、Ｃ1-Ｃ3烷氧基、氢或卤素；和
Ｒ4为Ｃ1-Ｃ6烷氧基或芳氧基。
2、权利要求1的用途，其中式(I)中n是0，R和R1各自是羟基，R2是哌啶子基。
3、权利要求2的用途，其中所述化合物是其盐酸盐。
4、雷洛昔芬或其可药用盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途。
5、雷洛昔芬盐酸盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途。
6、权利要求1-5中任一权利要求的用途，其中所述化合物的剂量为0.1-1000mg。
7、权利要求6的用途，其中所述化合物的剂量为50-400mg。
8、权利要求7的用途，其中所述化合物的剂量为50-200mg。”
本专利说明书记载：“本发明提供了一种抑止骨损失但没有伴随雌激素治疗的不良效应的方法，因而可以用来对骨质疏松症进行有效且可以接受的治疗。”“本发明提供的治疗方法是通过给需要抑止骨损失的人施用一定剂量的式I化合物或其药学上可接受的盐来实现的，所述剂量应足以有效地抑止骨损失。该方法的一种特殊好处是可以避免有潜在危害和不可接受的雌激素副效应。”
2002年3月25日，恒瑞公司以本专利权利要求1～8不符合专利法第二十二条第二款、第三款关于新颖性和创造性的规定为由，向专利复审委员会提出无效宣告请求，并提交了以下证据：
证据１:《雌激素拮抗剂对切除和未切除卵巢的雌性大鼠的骨骼的影响》（“Effects of anti-estrogens on bone in castrated and intact female rats”）以及其中文译文，该文刊登于《乳腺癌研究和治疗》(“Breast cancer Research and Treatment”)杂志，作者为V.Craig Jordan、Erik Phelps 和J.Urban Lindgren等，1987年第10期第31～35页。证据1摘要、图2、图3和讨论部分第2段的内容表明，把切除卵巢和未切除卵巢的雌性大鼠用雌激素拮抗剂雷洛昔芬治疗4个月，结果发现，雷洛昔芬不引起未切除卵巢的大鼠骨密度的下降，未使切除卵巢的大鼠的骨密度进一步下降，且有助于维持骨密度，对大鼠体重和骨密度具有正性的雌激素作用，而雌激素能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症。证据1的“材料和方法”部分载明实验选用Sprague-Dawley大鼠为动物模型，实验共进行了4个月，雷洛昔芬盐酸盐（keoxifene）的给药剂量为100μg，采用t-检验进行统计学比较。另外，证据1的实验中7只大鼠用作基础对照组，一组8只切除卵巢的大鼠和另一组8只假手术大鼠仅给赋形剂。
2002年5月9日，伊莱利利公司依据其在本专利实质审查期间答复第三次审查意见通知书中所引用的6份证据（简称反证1～6)作出了意见陈述。2002年8月16日和2002年11月16日，伊莱利利公司分别补充提交了反证1～6的中文译文和原文复印件，其中：
反证1：Graham Russell教授的证言及其所附的文献A-E，共32页。在该证言中对证据1采用的方法学、动物模型和分析方法发表了不同意见。所附文献则表明，他莫昔芬有诱导子宫内膜癌的副作用。
文献A：John H. Malfetano“Tamoxifen-Associated Endometrial Carcinoma in Postmenopausal Breast Cancer Patients”，Gynecologic Oncology，第39卷，pp82～84,1990年；
文献B：G.Spinelli et al “Endometrial Carcinoma in Tamoxifen-Treated Breast Cancer Patients”，Journal of Chemotherapy，1991年第3卷，pp267～270；
文献C：The Lancet，1989年4月1日，pp733～734；
文献D：David Gal et al “Oncogenic Potential of Tamoxifen On Endometria of Postmenopausal Women with Breast Cancer-Preliminary Report”，Gynecologic Oncology，第42卷，pp120～123，1991年；
文献E：Tommy Fornander et al “Long-Term Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer：Effect on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women”，Journal of Clinical Oncology，第8卷第6期，pp1019～1024，1990年。
反证2：William J. Huster博士的声明：Jordan、Phelps和Lindgren的论文所提供数据的重新分析，共4页。系证人根据证据1中附图进行测量的结果所作出的。
反证3：I. M. Wilson先生提供的证言。该证言反映了I.M.Wilson的一些个人观点。
反证4：Christopher P.Jerome先生提供的证言，共8页。在这份证言中，Christopher P.Jerome对证据1使用的方法学、设计、结论表示以及数据分析等问题提出了不同看法。
反证5：亨利•布赖恩特博士提供的证言及其所附的证明材料Exhibit1-5，共55页，其中：
Exhibit1：亨利•布赖恩特博士的个人简历，在该简历中载明自1988年至亨利•布赖恩特出具证言时，其一直在伊莱利利公司从事骨骼疾病研究工作。
Exhibit2: 关于统计学t-检验的说明
Exhibit3：William J. Huster博士的统计学分析结果
Exhibit4：William J. Huster博士的个人简历
Exhibit5：亨利•布赖恩特博士提供的实验报告
反证6：《给予抗雌激素和抗雄激素药物减少大鼠中的骨量》(“Antiestrogen and antiandrogen administration reduce bone mass in the rat”)以及其中文译文，该文刊登于《骨和矿物质》(“Bone and Mineral”)杂志，作者为S.Feldmann等，1989年第7期第245-254页。反证6摘要、表1和讨论部分表明，在成年雌性和雄性大鼠中，通过手术去势和给予抗雌激素或抗雄激素药物产生性激素缺乏。0.4mg他莫西芬/大鼠/日的剂量和相当量的keoxifene（雷洛昔芬）和四甲基己烷雌酚导致骨量减少，其程度与卵巢切除大鼠相似。雷洛昔芬和四甲基己烷雌酚没有表现出雌激素作用，但这可能是计量问题。这些结果表明抗雌激素药物很大程度减少了骨量。我们不能排除，在人类中，抗雌激素药物不象在我们所研究的大鼠中那样作用于骨。反证6的“材料和方法”部分载明实验选用Thomae和Wiga大鼠为动物模型，实验进行56天,雷洛昔芬的给药剂量分别为0.07mg、0.14mg、0.56mg，采用Wilcoxon，Mann和Whitney的U检验进行统计分析。
2003年2月28日和2003年3月3日，伊莱利利公司先后提交了相同的反证1的更新文本。
2003年3月4日，专利复审委员会进行了口头审理。伊莱利利公司的证人亨利•布赖恩特博士就其证言(即反证5)进行作证。
2003年3月11日，伊莱利利公司提交了意见陈述书，同时提交了以下3份反证：
反证7：Miller 等，Bone 7：pp283-287(1986)；
反证8：Turner等，Endocrinology 122:pp1146～1150 (1988)；
反证9：Miltak BH， Williams DC等，J Bone Mineral Res 7: pp479～484(1992)。
2003年3月24日，伊莱利利公司提交了意见陈述书和两份反证：
反证10：Erisksen, E.F. et al., Journal of Bone and Mineral Research, 5: pp311-319(1990)；
反证11：Marcus,R.,“Secondary Forms of Osteoporosis”，Disorders of Bone and Mineral Metabolism, Raven Press, pp889～904（1992）；其在版权页上载明出版时间为1992年。
对于反证7～10，伊莱利利公司没有提交相关的中文译文。
2003年8月1日，伊莱利利公司再次提交了意见陈述书并补充提交了4份反证：
反证12：Huster博士等的统计学说明及中文译文；
反证13：郭祖超主编，《医用数理统计方法》，人民卫生出版社，第259和271页，1988年；
反证15：Charles W. Dunnett,“A multiple Comparison Procedure For Comparing Several Treatments with a Control”，50：pp1096～1121(1955)。
反证12～反证15系本专利优先权日之前的一些关于统计分析方面的文章。
2005年2月25日，专利复审委员会作出第6874号决定。
以上事实有本专利授权公告说明书、第6874号决定、证据1和反证1～6及其译文、反证7～15以及当事人陈述等证据在案佐证。
本院认为：
一、如何认识证据1和反证6所公开的技术内容对本领域技术人员的影响
（一）证据1和反证6能否作为本专利的对比文件
证据1研究了雌激素拮抗剂对大鼠骨的作用，反证6研究了雌激素拮抗剂和雄激素拮抗剂对于大鼠骨的作用。证据1和反证6的公开日期早于本专利的优先权日，作为研究骨质疏松的专业文献，其技术内容与本发明技术领域密切相关，本领域技术人员能够容易检索到。故证据1和反证6均属于本专利优先权日之前的现有技术，可以作为本专利的对比文件使用。
（二）反证6所公开的技术内容以及伊莱利利公司提交的其他反证能否推翻证据1
1、根据证据1的内容，其明确给出了关于“雷洛昔芬不引起未切除卵巢的大鼠骨密度的下降，未使切除卵巢的大鼠的骨密度进一步下降，且有助于维持骨密度，对大鼠体重和骨密度具有正性的雌激素作用，而雌激素能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症”的教导。伊莱利利公司认为专利复审委员会对于证据1教导的总结不科学没有事实依据，本院不予支持。
2、证据1和反证6中都是基于各自实验结果的分析而得出明确的结论。将证据1和反证6公开的技术内容进行对比可知，反证6的实验对象和实验条件不同于证据1，例如，反证6应用Thomae和Wiga大鼠，实验进行时间为56天,给药剂量分别为0.07mg、0.14mg、0.56mg，统计学方法采用Wilcoxon，Mann和Whitney的U检验；而证据1应用Sprague-Dawley大鼠，实验共进行了4个月，给药剂量100μg，统计学方法采用t-检验。这些不同导致证据1和反证6在得到的数据和结果方面不具有直接的可比性。而且，反证6中也没有表明该证据的有关实验和统计方法是针对证据1的错误或是不科学之处进行的。况且，在完成发明创造或是进行科学实验的过程中，对相同课题的研究在结论上前后出现一些矛盾，甚至完全相反的情况并非个别现象。因此，仅以反证6记载的内容并不能否定证据1的实验结果，也不足以使本领域技术人员摒弃证据1已经明确给出的教导。
3、伊莱利利公司主张反证7、反证10和反证11表明证据1中采用的动物模型是不合适的；反证8和反证9表明证据1所使用的骨密度的测量方法是不适当的；反证2、3、12～15表明证据1使用的统计学方法是错误的。再以反证1、反证4和反证5中的证言以支持其主张。
对上述证据进行分析，其中：
反证1和反证4中的证人Graham Russell和Christopher P.Jerome没有出庭作证，反证1、反证3和反证4的证人在各自的证言中所阐述的均是他们的个人观点，不能代表本领域技术人员已经普遍认识到证据1中所给出的方法学、动物模型和分析方法是不科学的，甚至是错误的。反证5中的证人亨利•布赖恩特属于伊莱利利公司的雇员，与伊莱利利公司存在利害关系，其证言的客观性不能确认。基于以上理由，本院对上述4份证据不予采信。反证11的公开时间仅表明为1992年，故视其公开日为1992年12月31日，由于该证据公开日在本专利的优先权日之后，其不能作为本专利的现有技术，不能用于评价本专利的创造性。反证2的证言是根据证据1中附图进行测量的结果所作出的，其本身即使是对证据1公开内容的认识，也不能据此推翻证据1所披露的技术内容。反证7～10是伊莱利利公司在口头审理之后提交的，并且没有提交中文译文，不符合证据的形式要件，本院不予采纳。反证12～15是本专利优先权日之前关于统计分析方面的文章，但这些证据并没有表明证据1给出的信息是完全错误的。故证据12～15对认定证据1所公开的技术内容并无实质影响。
根据上述分析，证据1已经给出了雷洛昔芬能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症的教导的事实是客观存在的，这一事实不以反证6和其他证据的存在而消灭。证据1和反证6的相反结论只能对本领域技术人员对现有技术的认知和理解产生影响，而不会使本领域技术人员产生抛弃证据1的技术偏见。因此，伊莱利利公司关于反证6的证明力大于证据1以及专利复审委员会错误地转移举证责任的主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。
二、关于证据1与本专利权利要求1的区别技术特征
将证据1公开的内容与本专利权利要求1要求保护的技术方案相比，两者的区别在于证据1的作用对象为“大鼠”，而本专利权利要求1所限定的作用对象为“人类”。对于伊莱利利公司关于证据1未公开逆转大鼠骨质疏松的主张，本院认为，首先，尽管作为雌激素拮抗剂之一的雷洛昔芬与雌激素在结构和生物活性方面存在差异，但是证据1是根据对雷洛昔芬直接作用于切除卵巢和未切除卵巢的雌性大鼠的实验结果进行分析而得出了其具有正性雌激素作用的结论，证据1还同时指出雌激素能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症。因此，证据1并不存在将雌激素拮抗剂雷洛昔芬与雌激素混淆进而得出错误结论的情况；其次，证据1的实验时间长达4个月，在此期间卵巢切除的雌性大鼠有足够时间被诱导产生骨质疏松症，况且反证6的实验时间仅为56天，其中也没有指出雌性大鼠卵巢切除后需等待其产生骨质疏松症方可进行实验；第三，证据1是以整个股骨的改变作为骨质疏松症的预测指标，小梁骨的改变必然会反映到整个股骨的改变，证据1以整个股骨进行测量可能会存在一定的误差，但仅以此并不能表明证据1的方法是错误的。此外，证据1中还设置了以基础对照组大鼠、仅给赋形剂的切除卵巢的大鼠和假手术大鼠为对象的对照实验，其目的在于消除包括骨重建与骨生长带来的实验误差在内的各种实验误差。因此，专利复审委员会对证据1与本专利权利要求1的区别技术特征的认定是正确的。伊莱利利公司关于专利复审委员会认定证据1教导了“雷洛昔芬能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症”以及“雷洛昔芬延迟灰分密度下降以及诱导对于卵巢切除大鼠的骨密度的正性雌激素作用”错误的主张缺乏事实依据，本院不予支持。
三、关于本专利的创造性评价
专利法第二十二条第三款的规定，发明专利的创造性是指，同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。在评定发明的创造性时，应将要求保护的发明与现有技术相比，如果发明的技术方案是非显而易见的，并且具有有益的技术效果，则该发明具有创造性，否则，不具有创造性。
（一）关于本专利权利要求1的创造性
1、如前所述，在本专利优先权日之前，对于本领域技术人员而言，作为现有技术的证据1和反证6中关于雷洛昔芬能否逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症的教导是截然相反的。面对这种矛盾状况，本领域技术人员为论证证据1和反证6的教导哪一个是正确的，很容易想到利用掌握的一般技术知识并采用常规实验对现有技术公开的技术内容进行验证，而这种有限的实验并不需要花费创造性劳动。在证据1教导了雷洛昔芬能够逆转雌性大鼠出现的骨质疏松症的基础上，且通过常规实验能够验证该教导正确性的情况下，将雷洛昔芬用于制备预防和治疗人类骨质疏松症的药物对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，本专利权利要求1不具有突出的实质性特点，不符合专利法第二十二条第三款关于创造性的规定。
2、在现有证据中，并没有证据表明所有雌激素拮抗剂均具有相同的毒副作用，也没有证据表明在现有技术中雷洛昔芬的毒副作用与他莫昔芬的毒副作用是一致的。因此，伊莱利利公司关于本专利克服了现有技术中技术偏见的主张缺乏事实依据，本院不予支持。
关于伊莱利利公司提出的本专利取得了极大的商业成功主张，本院认为，伊莱利利公司既未提供证据证明其取得了何种商业上的成功，更没有证据证明这种成功是由于本专利的技术方案直接导致的，故本院对该主张不予支持。
（二）关于本专利权利要求2～5的创造性
本专利权利要求2～3是权利要求1的从属权利要求，而证据1中所采用实验材料为雷洛昔芬盐酸盐，同时雷洛昔芬盐酸盐也包含于权利要求2中进一步限定的通式之中，因此权利要求2～3的附加技术特征均被证据1所公开，在权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2～3也同样不具有创造性。本专利权利要求4要求保护“雷洛昔芬或其可药用盐在制备用于抑制人类骨损失的药物中的用途”，如上所述，证据1给出了雌激素拮抗剂雷洛昔芬明显延迟卵巢切除术引起的骨灰分密度的下降，可稳定卵巢切除术的大鼠骨密度的下降，对鼠体重和骨密度具有正性雌激素作用的教导。而雌激素能够抑制破骨细胞活性，减少骨质吸收和促进骨细胞活性和骨质形成的作用。因此，所属技术领域的技术人员在证据1的基础上能够显而易见地获得权利要求4要求保护的技术方案，因此，本专利权利要求4不具有创造性。本专利权利要求5是权利要求4的从属权利要求，其把权利要求4中所述的“雷洛昔芬可药用盐”限定为“雷洛昔芬盐酸盐”，如上所述，该技术特征已经在证据1中所公开，在权利要求4不具有创造性的情况下，权利要求5也同样不具有创造性。
（三）关于本专利权利要求6～8的创造性
本专利权利要求6～8引用权利要求1～5，其以具体的剂量范围作为附加技术特征对所引用的权利要求作进一步的限定，这些剂量范围均属于常规的剂量范围，本领域技术人员可以根据治疗对象状况的差异选择用药剂量，无需付出创造性劳动。在权利要求1～5不具有创造性的情况下，权利要求6～8也不具有创造性。
综上，专利复审委员会作出的第6874号决定证据充分，适用法律正确，程序合法，应予维持。伊莱利利公司请求撤销该决定的理由不能成立，本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第五十四条第（一）项之规定，本院判决如下：
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反证14：Beth Dawson-Saunders and Robert G. Trapp, Basic and Clinical Biostatistics，第124～128页，1990年； 维持被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会作出的第6874号无效宣告请求审查决定。
案件受理费1000元，由原告伊莱利利公司负担（已交纳）。
如不服本判决，原告伊莱利利公司可于本判决送达之日起30日内，被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会和第三人江苏恒瑞医药股份有限公司可于本判决送达之日起15日内，向本院提交上诉状及其副本，并交纳上诉案件受理费1000元（开户行：中国工商银行北京分行黄楼支行；户名：北京市第一中级人民法院；帐号：144537－48），上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
