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拉米夫定临床应用专家指导小组
我国药品监督管理局及美国FDA已于1998年底批准拉米夫定用于治疗慢性乙型肝炎，目前该药临床试用已逾４年，国内接受治疗者日增，积累了较丰富的经验，为此我国部分肝病专家于2000年３月12日对拉米夫定治疗乙型肝炎的指导意见进行了部分修改，以供同道参考。
一、病人的选择
1. 适合治疗对象：慢性乙型肝炎：按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合下列标准。(1)HBeAg阳性，HBV DNA阳性（HBV DNA阳性系指斑点杂交法，不是PCR法阳性，有条件者可作HBV DNA定量测定。没有条件检测HBV DNA的地方，可以HBeAg阳性为准）。
(2)HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性者，考虑有前C区变异情况也适于治疗。
(3)ALT高于正常，胆红素低于50μmol/L（3.0mg/dL）。
2. 研究观察对象：(1)慢性乙型肝炎年龄在12～16岁的患者，具有病毒复制指标阳性及血清转氨酶升高。(2)代偿期肝硬化伴有活动性病毒复制的患者。(3)无症状HBV携带者(尤其是肝活检发现有肝炎证据者)，伴有活动性病毒复制或有肝癌家族史者，偶尔有过肝功能不正常者。
二、不适应治疗对象
1. 自身免疫性肝病。
2. 遗传性肝病：如肝豆状核变性、Wilson病、血色病、a抗胰蛋白酶缺乏症等。
3.骨髓抑制：血红蛋白<10g/L、白细胞<4×109/L、血小板<80×109/L（迄今为止，在临床研究中并未发现拉米夫定有骨髓抑制作用。对于有骨髓抑制倾向的患者严格遵照医嘱）。
4.有明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病。
5.妊娠妇女。
三、注意事项
1. 合并HCV、HDV感染者效果不佳；
2. 酗酒者在用药开始前，首先要戒酒；
3. 吸毒者在治疗用药前应严格戒毒；
4.急性肝炎一般不用本药治疗；
5.哺乳期妇女应用时，应充分考虑是否对母亲的治疗益处超过对婴儿的危害。
6.肾功能减退的病人，应按血肌酐清除率调整剂量（表1）（详见中华肝脏病杂志第8卷第4期）。
四、剂量100mg每天１次，口服。
五、治疗目标及观察
1. 治疗目标：(1)病毒学标志改善：HBV DNA阴转（斑点杂交或定量法降低大于２个常用对数级）。HBeAg转为阴性，同时抗-HBe转为阳性，称为HBeAg抗-HBe血清转换。(2)血清肝脏生化功能检测恢复正常：包括ALT、AST、胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等恢复正常。(3)临床改善：包括症状及体征，尽可能量级化评判。(4)肝组织病理学改善：根据Knodell法计积分，组织活动指数(HAI)较治前下降≥2分。(5)提高生活质量。(6)改善远期转归：防止或减少复发，降低肝硬化及肝癌发生率。
2. 观察项目及随访：(1)血清肝脏生化功能：胆红素、ALT、AST、白蛋白、凝血酶原时间，开始每２周一次或每月一次，随改善情况而延长。(2)血清病毒学标志：HBeAg、抗-HBe、HBV DNA，每３个月一次。HBsAg每年一次。(3)外周血：血色素、白细胞、血小板每月一次，随情况改善而延长。(4)肝组织学：治疗前和治疗后各一次(有条件单位)。(5)评估生活质量(作为研究项目)。(6)药物副反应：按照规定对药物副反应进行登记，出现严重药物副反应应及时上报并及时处理。(7)远期随访转归(图1)（详见中华肝脏病杂志第8卷第4期）。
3. 疗效判断：(1)显效：HBV DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe血清转换。(2)有效：HBV DNA转阴，ALT正常，HBeAg/抗HBe未转换。(3)无效：未达上述标准者。治疗后期重新出现HBV DNA阳性或伴ALT升高，疑有基因变异者，则参见六，治疗进程中出现病情变化的处理。
4. 疗程：(1)根据病情恢复情况而定。达显效病人，继续用药3～6个月，经复查仍为显效者，可停药观察。(2)有前C区变异患者，不能以HBeAg转换作为疗效考核标准，疗程应适当延长，可考虑血清HBV DNA PCR转阴且伴肝功能正常后3～6个月，经复查后考虑停药观察。
5. 停药标准：(1)治疗一年无效者。(2)治疗期间发生严重不良反应等。(3)治疗期间合并妊娠等。(4)出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者。(5)病人依从性差，不能坚持服药者。停药后，继续随访观察6～12个月，每3～6个月复查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。
六、治疗过程中出现病情变化的处理
在服用拉米夫定过程中，如病人出现病情波动，例如有临床症状加重，血清ALT明显升高(大于正常上限5倍)，或其他肝功能异常，应及时作出处理。
1. 首先应明确诊断，考虑有下列可能：(1)合并其他型病毒性肝炎；(2)与酗酒及服用某种药物有关；(3)未坚持按时服用拉米夫定；(4)慢性乙型肝炎自然病程中的波动或恶化；(5)合并原发性肝细胞癌，或其他并发症如胆道、胰腺或感染性疾病；(6)除外上述原因，如病人服药６个月以上，出现ALT升高，但HBV DNA阳性考虑可能有HBV变异。对以上各种可能性作相应的病史询问，症状和体征观察，以及实验室检查。
2. 疑有基因变异的处理：
(1)如ALT仅轻度增高，在正常上限２倍以内，临床情况良好，如能测定HBV DNA定量，低于治疗前水平，可继续服药，并加强观察。（2）如有病情加重参见3，4方法处理。
3.如病人临床症状较轻，并无加重的趋势，临床无明显黄疸，ALT水平低于正常上限５倍以内，可在严密监视下继续服用拉米夫定。
4.如病人血清ALT大于正常上限５倍并出现下列情况之一者：血清总胆红素＞5mg/dL（85.5μmol/L）；血清白蛋白＜35g/L；凝血酶原活动度＜60%（或较正常对照延长４秒）；出现明显失代偿的临床表现：明显厌食、乏力、恶心和呕吐、腹水、自发性腹膜炎、黄疸（进行性加深）、皮肤粘膜出血倾向、肝脏进行性缩小、肝性脑病及上消化道出血等；如果测定血清HBV DNA水平高于治疗前水平者，应停止拉米夫定治疗，给予支持保肝治疗。
七、联合用药的考虑
1. 药品种类：干扰素（目前有限资料看来，干扰素联合拉米夫定效果不满意）、胸腺肽a1、其他核苷类似物、中药等。
2. 应用方法：可采用合并用、序贯用，（对核苷酸类似物，序贯用药有可能引起多重耐药），复发后用，孰优孰劣均有待进一步探索。
3. 观察项目：同拉米夫定。
4. 达到的目标：同拉米夫定。
八、将来的研究：
应按照我国药品管理法，有组织地进行实施。
1. 扩大适应症：(1)失代偿期HBV所致肝硬化或肝移植前准备。(2)慢性乙型肝炎或HBV携带者有肝外表现(肾炎，血管炎等)。(3)儿童期（3～12岁）慢性乙型肝炎患者，探索安全、有效剂量和疗效。(4)重型肝炎。
(5)HBV母婴垂直传播。
2. 研究联合疗法：
以提高疗效和远期转归，减少病毒变异的发生率。以及探索病毒变异和耐药性的治疗。
各种药物治疗的研究要遵循我国药物临床试验管理规范(GCP)，进行严格的、随机的、有对照的双盲临床试验。
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